Альцгеймер – это устаревший герпес? Новое исследование о вирусном следе в мозге
Учёные нашли связь между вирусом герпеса на губах и риском развития болезни Альцгеймера
Альцгеймер – это устаревший герпес? Новое исследование о вирусном следе в мозге/unsplash
Болезнь Альцгеймера часто объясняют двумя белками – амилоидом и тау-белком. Амилоид проявляется в виде липких сгустков снаружи нервных клеток. Тау-белок – в виде скрученных клубков внутри них. Исследователи из Университета Питтсбурга (Питт) обнаружили неожиданную связь между болезнью Альцгеймера, тау-белками и вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), который отвечает за герпес.
Детали
Многие люди рассматривают фосфорилированный тау-белок, или p-тау, как односторонний путь к повреждению. Эта картина не учитывает важный нюанс. Исследование указывает на роль вирусного стресса и на удивительное изменение нашего восприятия тау-белка на ранних стадиях возникновения проблем.
«Наше исследование опровергает традиционный взгляд на тау-белок как исключительно вредный, показывая, что он может изначально выступать частью иммунной защиты мозга», — сказал старший автор Ор Шемеш, доктор философии, доцент кафедры офтальмологии в Питтсбурге.
«Эти выводы подчеркивают сложное взаимодействие между инфекциями, иммунными реакциями и нейродегенерацией, предлагая новую перспективу и потенциально новые мишени для разработки терапии».
Мозг имеет «дороги» из нервных клеток (нейронов). Эти клеточные дороги передают сигналы, которые позволяют нам учиться, запоминать и ориентироваться. Когда вирусы проникают в нервную систему, эти пути сталкиваются с дополнительной нагрузкой. Вирусы, такие как HSV-1, могут незаметно скрываться в клетках, а затем реактивироваться позже.
Это новое направление исследований Питтсбургского университета ставит под сомнение то, действует ли иногда p-тау-белок как первый реагирующий фактор при реактивации HSV-1, а не только как маркер снижения активности.
Команда поставила два взаимосвязанных вопроса – появляются ли следы HSV-1 в мозге людей с болезнью Альцгеймера? Если да, то как эти следы связаны с тау-белком, бета-амилоидом и основными признаками заболевания в таких участках мозга, как гиппокамп, энторинальная кора и мозжечок?
Исследователи использовали методы, выявляющие вирусные признаки с разных сторон. Метагеномное секвенирование ДНК сканировало ткани на наличие крошечных частиц вирусного генетического материала.
Масс-спектрометрия искала белковые «отпечатки», которые мог оставить вирус, и отмечала определённые вирусные белки для дальнейшего изучения с помощью классических лабораторных анализов, чтобы подтвердить их идентичность.
Чтобы точно определить, где именно находятся эти сигналы внутри клеток, команда использовала метод патологии расширения. Эта процедура заставляет сохранённую ткань мозга разбухать примерно в четыре с половиной раза от первоначального размера.
Когда образец расширяется равномерно, скопившиеся молекулы расходятся. Антитела, которые часто используются как молекулярные «маркеры», могут легче проникать внутрь и отмечать цели с меньшим фоновым свечением. Вознаграждением служит более чёткое наномасштабное представление о том, как вирусные белки связаны с тау-белком и амилоидом в одном срезе.
Сигналы HSV-1 у пациентов с болезнью Альцгеймера. Несколько методов сошлись на одном и том же выводе: белки HSV-1 присутствовали в мозге больных болезнью Альцгеймера, и сигнал имел тенденцию усиливаться с увеличением тяжести заболевания.
Один белок, ICP27, выделялся. Это белок «немедленной ранней стадии», который вирус производит сразу после реактивации внутри клетки, поэтому он указывает на активные вирусные процессы, а не на отдалённое воспоминание об инфекции. ICP27 проявлялся не везде. На ранних стадиях заболевания его сигнал чаще появлялся в нейронах в областях, сильно поражённых болезнью Альцгеймера.
Позднее он смещался в сторону микроглии – резидентных иммунных клеток мозга – что свидетельствует о том, что с увеличением повреждения микроглия больше взаимодействует с вирусными компонентами или сильнее на них реагирует. Когда исследователи сравнивали карты, горячие точки ICP27 плотно перекрывались с областями, богатыми фосфорилированным тау-протеином.
Эта закономерность не распространялась на бета-амилоидные бляшки или растворимые амилоидные олигомеры. Патология белка, связанного с вирусом, и амилоида редко пересекались.
Чтобы выяснить причинно-следственную связь, команда использовала органоиды человеческого мозга и культуры нейронов грызунов. Органоиды – это упрощённые «мини-мозги», выращенные из стволовых клеток, которые имитируют ключевые клеточные взаимодействия. Когда команда инфицировала эти модели HSV-1, фосфорилирование тау-белка увеличивалось.
Противовирусное лечение, которое уменьшало активность вируса, снижало фосфорилирование тау-белка. Реактивация вируса вновь повышала фосфорилирование тау-белка. Затем они перевернули вопрос, чтобы проверить обратное направление:
«Что вирус делает с тау-белком?» против «Что тау-белок делает с вирусом?».
Когда они экспериментально увеличивали уровень фосфорилированного тау-белка, уровень ICP27 снижался, и нейроны выживали при инфекции значительно лучше. В культурах, которым не хватало такого повышения уровня p-тау, примерно две трети нейронов погибали после заражения. При повышенном уровне фосфорилированного тау погибала только небольшая часть.
Такие выводы помогают связать две картины, которые часто кажутся противоречивыми. Раннее и контролируемое фосфорилирование тау-белка может на самом деле помогать нейронам выжить после атаки HSV-1. Если эта реакция происходит слишком часто или длится слишком долго, та же модификация может неправильно сворачиваться, слипаться и образовывать клубки. Эти клубки нарушают транспорт внутри нейронов, блокируют передачу сигналов и создают условия для дегенерации.
Исследование не утверждает, что p-тау-протеин в целом «хороший». Оно показывает, что контекст и время имеют значение. Защитный всплеск, который помогает клеткам противостоять инфекции, может перейти в хронический, самоподдерживающийся вред, когда теряется контроль.
Инфекция, старение и генетика, вероятно, сложно взаимодействуют при болезни Альцгеймера. Эта работа подтверждает мнение о том, что вирусные инфекции, такие как ВПГ-1, могут пересекаться с болезнью Альцгеймера, не являясь единственной простой причиной. Она также предлагает практические направления для разработки терапии.
В целом полученные результаты указывают на модель, в которой p-тау обеспечивает кратковременную защиту, но становится вредным, если эта реакция остаётся включённой, открывая новые пути для терапии, которая успокаивает вирусную активность или точно регулирует эти клеточные сигналы тревоги. Хотя точные способы, которыми HSV-1 влияет на тау-белок и способствует развитию болезни Альцгеймера, остаются неясными, Шемеш и его команда намерены изучить эти механизмы в будущих исследованиях.
Ранее мы рассказывали, высокий уровень холестерина оказывает серьёзное влияние на здоровье в долгосрочной перспективе. По данным Всемирной федерации сердца, ежегодно из-за этого умирает около 3,6 миллиона человек в мире. Холестерин ЛПНП, или "плохой" холестерин, – это жироподобное вещество в крови, которое частично вырабатывается печенью и поступает с определёнными продуктами питания.
Вас может заинтересовать:
Не пропустите интересное!
Подписывайтесь на наши каналы и читайте новости в удобном формате!
